RECEPTORI ENDOMETRIALI, MIOMETRIALI, OVARIENI

I. RECEPTORI ENDOMETRIALI

Receptorii endometriali sunt molecule specializate prezente în endometru care sunt esențiale pentru medierea proceselor de implantare, semnalizare hormonală și menținerea sarcinii. Acești receptori interacționează cu hormoni, factori de creștere și alte molecule de semnalizare pentru a regla mediul endometrial și a-l pregăti pentru implantarea embrionului.

Principalele tipuri de receptori endometriali:

1. Receptorii hormonali:

   • Receptorii de estrogen (ERα și ERβ): Acești receptori mediază efectele estrogenului, promovând proliferarea celulelor endometriale și pregătind țesutul pentru implantare.

   • Receptorii de progesteron (PR-A și PR-B): Receptorii de progesteron sunt esențiali pentru stabilizarea endometrului, modularea activității sale secretorii și susținerea implantării embrionului.

2. Receptorii de citokine:

   • Receptorii interleukinei (de exemplu, IL-6R): Facilitează semnalizarea imună și creează un mediu favorabil pentru implantarea embrionului.

   • Receptorul factorului inhibitor al leucemiei (LIFR): Joacă un rol crucial în implantarea embrionului prin promovarea invaziei și adeziunii trofoblastelor.

3. Receptorii integrinici:

   • Integrinele sunt molecule de adeziune care ajută la atașarea embrionului la endometru. Exemplele includ αvβ3 și αvβ5, care sunt exprimate în timpul "ferestrei de implantare".

4. Receptorii de prostaglandină:

   • Acești receptori mediază efectele prostaglandinelor, care sunt implicate în inflamație, remodelarea țesuturilor și modificările vasculare din endometru.

5. Receptorii factorului de creștere epidermic (EGFR):

   • Mediază semnalizarea factorului de creștere pentru a susține proliferarea și diferențierea celulară în endometru.

6. Receptorii de oxitocină:

   • Acești receptori sunt implicați în contracțiile uterine și joacă un rol în ciclul menstrual și în parturiție.

Relevanță clinică:

• Disfuncția sau expresia anormală a receptorilor endometriali poate duce la infertilitate, eșec de implantare recurentă (RIF) sau pierderea sarcinii.

• Terapiile hormonale (de exemplu, suplimentarea cu estrogen sau progesteron) urmăresc adesea să moduleze activitatea receptorilor pentru a îmbunătăți receptivitatea endometrială.

• Tehnicile avansate de diagnostic, cum ar fi testele de receptivitate endometrială (ERA), evaluează starea receptorilor endometriali pentru a optimiza momentul transferului de embrioni în cadrul tehnologiilor de reproducere asistată (ART).

Funcțiile detaliate ale principalilor receptori endometriali

1. Receptorii hormonali

• Receptorii de estrogen (ER):

  • Se găsește în celulele glandulare și stromale ale endometrului.

  • Stimulează proliferarea stratului funcțional al endometrului în timpul fazei foliculare a ciclului menstrual.

  • Reglează expresia genelor implicate în creșterea celulară, angiogeneză și răspunsul imun.

• Receptorii de progesteron (PR):

  • Induc diferențierea epiteliului endometrial și a stromei.

  • Suprimă proliferarea mediată de estrogen în faza secretorie, creând un mediu endometrial stabil și receptiv.

  • facilitează trecerea endometrului la o fază secretorie, esențială pentru implantarea embrionului.

2. Receptorii integrinici

• Acestea sunt proteine transmembranare care mediază interacțiunile celulă-la-celulă și celulă-la-matrice.

• Integrinele specifice, cum ar fi αvβ3 și αvβ5, sunt crescute în timpul "ferestrei de implantare" (zilele 19-23 ale unui ciclu menstrual tipic de 28 de zile).

• Acestea interacționează cu proteinele matricei extracelulare precum fibronectina, vitronectina și laminina pentru a facilita aderarea embrionului.

• Defectele în expresia integrinelor au fost legate de eșecul implantării.

3. Receptorii citokinelor și ai factorilor de creștere

• Receptorul factorului inhibitor al leucemiei (LIFR):

  • Factorul inhibitor al leucemiei (LIF) este o citokină esențială pentru implantare.

  • Expresia LIFR în endometru asigură atașarea și invazia trofoblastelor, etape-cheie în stabilirea sarcinii.

  • Semnalarea LIF deficitară este asociată cu infertilitatea și pierderea timpurie a sarcinii.

• Receptorii factorului de creștere epidermic (EGFR):

  • Stimulează proliferarea celulelor endometriale, vascularizarea și remodelarea.

  • Se sinergizează cu receptorii hormonilor steroizi pentru a pregăti endometrul pentru implantare.

4. Receptorii de prostaglandină

• Prostaglandinele (de exemplu, PGE2) sunt mediatori lipidici care influențează permeabilitatea vasculară, modularea imunitară și remodelarea țesutului în endometru.

• Receptorii de prostaglandină EP2 și EP4 sunt esențiali în timpul implantării pentru a modula inflamația localizată și contractilitatea uterină.

5. Receptorii de oxitocină

• Oxitocina reglează contractilitatea uterină și ajută la eliminarea corectă a mucoasei endometriale în timpul menstruației.

• Activitatea dereglementată a receptorilor de oxitocină poate contribui la afecțiuni precum dismenoreea sau sângerarea uterină anormală.

Domenii emergente de cercetare

• Reglementarea microARN: Studii recente sugerează că microARN-urile modulează expresia receptorilor endometriali, afectând receptivitatea și potențialul de implantare.

• Modificări epigenetice: Metilarea și acetilarea genelor receptorilor sunt explorate pentru rolul lor în afecțiuni precum endometrioza și eșecul implantării recurente.

Aplicații clinice

1. Analiza Receptivității Endometriale (ERA):

   • Un test molecular care evaluează profilul de expresie genetică al receptorilor hormonali și citokinici pentru a identifica fereastra de implantare personalizată.

   • Util la pacienții supuși fertilizării in vitro (FIV) cu eșec de implantare recurent.

2. Terapii țintite:

   • Modularea căilor receptorilor prin intervenții hormonale sau moleculare.

   • Exemplele includ modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogen (SERM) și agoniștii receptorilor de progesteron pentru tratarea infertilității sau a tulburărilor uterine.

3. Diagnosticarea tulburărilor endometriale:

   • Modelele anormale de expresie a receptorilor pot ajuta la diagnosticarea unor afecțiuni precum:

     • Endometrioza: Asociată cu semnalizarea dereglementată a receptorilor de estrogen și progesteron.

     • Sindromul Asherman: Reducerea activității receptorilor din cauza cicatricilor și fibrozei.

     • Sindromul ovarelor polichistice (PCOS): Profilurile modificate ale receptorilor endometriali afectează potențialul de implantare.

Implicații patologice

• Endometrioza:

  • Activarea aberantă a receptorilor de estrogen duce la creșterea țesutului endometrial în afara uterului.

  • Expresia redusă a receptorului de progesteron contribuie la rezistența la progesteron în leziunile ectopice.

• Pierderea recurentă a sarcinii:

  • Legat de deficiențele receptorilor integrinici și ale semnalizării receptorilor citokinici.

• Cancerul endometrial:

  • Supraexprimarea receptorilor de estrogen, combinată cu suprimarea activității receptorilor de progesteron, determină proliferarea nereglementată a celulelor.

Receptorii endometriali reprezintă o interfață critică între sistemele endocrin, imunitar și vascular în reglarea funcției uterine. Progresele în înțelegerea dinamicii lor moleculare îmbunătățesc tratamentele de fertilitate și diagnosticarea tulburărilor de reproducere.

II. RECEPTORI MIOMETRIALI

Receptorii miometriali sunt proteine specializate localizate pe celulele musculare netede ale uterului (miometru) care mediază efectele diferiților hormoni, neurotransmițători și alte molecule de semnalizare. Acești receptori joacă un rol crucial în reglarea contracției uterine, a relaxării și a altor procese fiziologice, în special în timpul sarcinii, travaliului și nașterii.

1. Receptorii de oxitocină (OXTR):

   • Stimulați de hormonul oxitocină, acești receptori favorizează contracțiile uterine în timpul travaliului.

   • Densitatea lor crește semnificativ în timpul sarcinii târzii, facilitând travaliul eficient.

Mecanism:

Oxitocina se leagă de receptorul său cuplat la proteina G de pe celulele miometriale, activând fosfolipaza C (PLC).

Aceasta duce la producerea de trisfosfat de inozitol (IP3), care crește nivelul de calciu intracelular.

Calciul ridicat inițiază contracția mușchilor netezi prin intermediul complexului actină-miozină.

Reglare:

Expresia receptorului crește semnificativ în timpul sarcinii târzii datorită creșterii nivelului de estrogen.

Desensibilizarea apare odată cu expunerea prelungită la oxitocină, ceea ce poate reduce eficacitatea medicamentului în timpul inducției travaliului.

Aplicații clinice:

Utilizat în inducerea travaliului și gestionarea hemoragiei postpartum.

Supraactivarea poate provoca hiperstimulare uterină, riscând suferința fetală.

2. Receptorii de progesteron (PR):

Progesteronul menține liniștea uterină în timpul sarcinii prin suprimarea contractilității.

O scădere a activității progesteronului sau a sensibilității receptorilor în apropierea termenului contribuie la declanșarea travaliului.

Mecanism:

Progesteronul se leagă de receptorii nucleari, influențând transcripția genelor pentru a menține liniștea uterină.

Acesta suprimă expresia proteinelor asociate contracției (CAP), cum ar fi receptorii de oxitocină și proteinele de joncțiune gap, cum ar fi conexina-43.

Progesteronul promovează, de asemenea, expresia enzimelor de degradare a prostaglandinelor.

Rolul în travaliu:

1. Retragerea funcțională a progesteronului (activitate sau sensibilitate redusă a PR) în apropierea termenului facilitează declanșarea travaliului.

Relevanță clinică:

Suplimentarea cu progesteron este utilizată în prevenirea travaliului prematur în sarcinile cu risc crescut.

3. Receptorii de estrogen (ER):

Estrogenii reglează expresia receptorilor de oxitocină și a proteinelor gap junction, pregătind uterul pentru contracții coordonate.

Mecanism:

Estrogenul acționează prin intermediul receptorilor nucleari (ERα și ERβ) pentru a promova transcrierea CAP-urilor, inclusiv receptorii de oxitocină, receptorii de prostaglandină și proteinele de joncțiune gap.

Îmbunătățește contractilitatea uterină prin creșterea sensibilității miometrului la oxitocină și prostaglandine.

Implicații clinice:

Rolul estrogenului în reglarea tonusului uterin este un factor cheie în coordonarea progresiei travaliului.

4. Receptorii de prostaglandină:

1. Receptorii EP (EP1-EP4) pentru prostaglandina E2 (PGE2):

   • Promovează maturizarea cervicală și contracțiile miometriale.

2. FP Receptorii pentru prostaglandină F2α (PGF2α):

   • Stimulează contracțiile uterine și sunt esențiale în travaliu.

Prostaglandină E2 (PGE2):

EP1 & EP3: Promovează contracțiile uterine prin creșterea calciului intracelular.

EP2 & EP4: facilitează relaxarea uterină prin intermediul căilor AMP ciclice (AMPc).

Prostaglandină F2α (PGF2α):

Se leagă de receptorii FP, inducând contracții uterine puternice prin mobilizarea calciului.

Aplicații clinice:

Analogii prostaglandinici (de exemplu, misoprostol și dinoprostonă) sunt utilizați pentru maturizarea cervicală, inducerea travaliului și gestionarea hemoragiei postpartum.

5. Receptorii β-adrenergici (β2-AR):

Activați de catecolamine precum adrenalina, acești receptori promovează relaxarea uterină prin creșterea AMPc intracelular.

Frecvent vizat de medicamentele tocolitice pentru a întârzia travaliul prematur.

Mecanism:

Acești receptori sunt cuplați la proteinele G care activează adenilatciclaza, ducând la creșterea nivelului de AMPc.

AMPc ridicat inhibă kinaza lanțului ușor al miozinei (MLCK), reducând contractilitatea și promovând relaxarea.

Utilizare clinică:

Tocoliticele precum terbutalina vizează β2-AR pentru a întârzia travaliul în cazul contracțiilor premature.

6. Receptorii α-adrenergici (α1-AR):

Promovarea contracțiilor uterine prin creșterea nivelului de calciu intracelular.

7. Receptorii de relaxină (RXFP1):

Relaxina, care acționează prin acești receptori, contribuie la relaxarea și remodelarea uterină în timpul sarcinii.

Mecanism:

Relaxina promovează relaxarea miometrială prin activarea căilor care inhibă mobilizarea calciului și sporesc producția de AMPc.

Rolul în sarcină:

Ajută la menținerea quiescenței uterine și la pregătirea uterului pentru travaliu prin remodelarea componentelor matricei extracelulare.

8. Canale și receptori de calciu:

Canalele de calciu conectate la tensiune (VGCC) și receptorii de detectare a calciului cuplați la proteina G sunt esențiali pentru inițierea contracțiilor prin creșterea calciului intracelular.

Canale de calciu conectate la tensiune (VGCC):

Esențial pentru influxul de calciu indus de depolarizare, care duce la contracții miometriale.

Receptorii de detectare a calciului (CaSR):

Modulează homeostazia calciului intracelular, influențând contractilitatea.

Implicații clinice:

Blocantele canalelor de calciu (de exemplu, nifedipina) sunt utilizate ca tocolitice pentru a suprima travaliul prematur.

9. Receptorii serotoninei (receptorii 5-HT):

Unele subtipuri, cum ar fi 5-HT2A, sunt implicate în modularea tonusului și contractilității uterine.

Mecanism:

Receptorii 5-HT2A sporesc contractilitatea miometrială, în timp ce alte subtipuri precum 5-HT7 sunt asociate cu relaxarea.

Terapie potențială:

Modularea căilor serotoninei ar putea oferi noi abordări pentru gestionarea tulburărilor uterine.

10. Receptorii oxidului nitric (NO):

NO acționează prin GMP ciclic pentru a media relaxarea uterină.

Mecanism:

NO activează guanylyl ciclaza, crescând nivelurile de GMP ciclic (cGMP), care promovează relaxarea mușchiului neted miometrial.

De asemenea, suprimă mobilizarea calciului.

Semnificație clinică:

Donatorii de NO au fost explorați ca potențiale tocolitice.

NO joacă, de asemenea, un rol în menținerea liniștii uterine în timpul sarcinii.

11. Receptorii de endotelină (ET-A și ET-B):

Implicat în modularea contracțiilor uterine, adesea ca răspuns la endoteline.

Mecanism:

Endotelinele sunt vasoconstrictori puternici care stimulează, de asemenea, contracțiile uterine prin creșterea calciului intracelular.

Rol clinic:

Blocantele receptorilor endotelinei sunt în curs de investigare pentru tulburările de hiperactivitate uterină.

Relevanță clinică:

• travaliu prematur: Tocoliticele precum agoniștii β2-adrenergici vizează receptorii miometriali pentru a întârzia contracțiile.

• Inducerea travaliului: Medicamente precum oxitocina și prostaglandinele își stimulează receptorii respectivi pentru a induce contracții.

• Hemoragie postpartum: Oxitocina și prostaglandinele sunt utilizate pentru a spori tonusul uterin și a reduce sângerarea.

• Dismenoree: Tratamentele pot viza căile prostaglandinelor pentru a reduce contracțiile uterine excesive.

Înțelegerea distribuției, densității și funcției receptorilor miometriali este esențială pentru gestionarea afecțiunilor legate de sarcină și pentru dezvoltarea de terapii specifice.

Note suplimentare:

• Joncțiunile Gap: Proteine precum conexina-43 formează joncțiuni gap între celulele miometriale, permițând contracții sincronizate în timpul travaliului.

• Mediatori inflamatori: Citokinele precum IL-1β și TNF-α reglează CAP-urile, sporind contractilitatea pe termen scurt.

• Direcții de cercetare:

  • Investigarea polimorfismelor receptorilor pentru a înțelege variațiile în evoluția travaliului și răspunsul la medicamentele uterotonice sau tocolitice.

  • Explorarea de noi medicamente care vizează receptorii pentru îmbunătățirea managementului travaliului prematur, distociei sau atoniei uterine.

Înțelegerea interacțiunii complexe a receptorilor miometriali oferă o perspectivă asupra echilibrului fin reglat al liniștii și activității uterine, esențial pentru succesul sarcinii și al travaliului.

III. RECEPTORII OVARIENI

Receptorii ovarieni sunt proteine exprimate pe sau în celulele ovariene care permit acestor celule să răspundă la hormoni specifici, factori de creștere sau alte molecule de semnalizare. Acești receptori sunt esențiali pentru reglarea funcției ovariene, inclusiv dezvoltarea foliculară, ovulația, producția de hormoni și sănătatea reproductivă generală. Cei mai importanți receptori ovarieni includ:

1. Receptorii gonadotropinelor:

• Receptorul hormonului foliculostimulant (FSHR):

  • Se găsește pe celulele granuloase.

  • Leagă FSH pentru a stimula dezvoltarea foliculară și producția de estradiol.

• Receptorul hormonului luteinizant (LHR):

  • Se găsește pe celulele theca și granulosa din foliculii în curs de maturare și corpul galben.

  • Leagă LH pentru a declanșa ovulația și producția de progesteron.

2. Receptorii hormonilor steroizi:

• Receptorii de estrogen (ER):

  • ERα și ERβ sunt receptori nucleari găsiți în celulele ovariene.

  • Mediază efectele estrogenului asupra creșterii foliculare, expresiei genice și semnalizării reproductive.

• Receptorii de progesteron (PR):

  • Se găsește în celulele granuloase și în alte țesuturi ovariene.

  • Important pentru reglarea proceselor de ovulație, luteinizare și implantare.

• Receptorii de androgeni (AR):

  • Se găsește pe celulele theca și granulosa.

  • Reglează dezvoltarea foliculară și steroidogeneza.

3. Receptorii factorilor de creștere:

• Receptorul factorului de creștere insulino-hipatic (IGFR):

  • Implicată în proliferarea și diferențierea celulelor ovariene.

• Receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR):

  • Joacă un rol în maturarea ovocitelor și în ruptura foliculară.

4. Receptorii de kisspeptină (KISS1R):

• Se găsește în hipotalamus și posibil în țesuturile ovariene.

• Reglează secreția de GnRH și influențează funcția ovariană.

5. Receptorii activinei și inhibinei:

• Mediază efectele activinei și inhibinei asupra secreției de FSH și creșterii foliculare.

6. Receptorii de prostaglandină:

• Important pentru medierea ovulației și luteolizei.

7. Receptori diverși:

• Receptorii leptinei: Influențează metabolismul energetic și funcția ovariană.

• Receptorii adiponectinei: Reglează steroidogeneza și sănătatea foliculară.

• Receptorii TGF-β: Reglează creșterea și diferențierea celulară în ovar.

8. Receptorii de neurotransmițători

• Receptorii de dopamină:

  • Dopamina modulează steroidogeneza ovariană și fluxul sanguin.

  • Poate juca un rol în modificările induse de stres în funcția ovariană.

• Receptorii de serotonină:

  • Reglează maturarea foliculară și producția de hormoni steroizi.

• Receptorii GABA (acid gamma-aminobutiric):

  • Influențează dezvoltarea ovocitelor și aprovizionarea cu sânge ovarian.

9. Receptorii legați de imunitate

• Receptorii de citokine (de exemplu, IL-6R, receptorii TNF):

  • Mediază răspunsurile inflamatorii în ovar.

  • Important pentru ovulație, care implică o inflamație controlată.

• Receptorii Toll-Like (TLR):

  • Recunoașterea agenților patogeni și reglarea răspunsurilor imune în țesutul ovarian.

  • Implicat în afecțiunile autoimune care afectează ovarul.

10. Receptori nucleari (receptori orfani)

• PPAR (Receptorii Peroxisome Proliferator-Activați):

  • PPAR-γ și PPAR-δ reglează steroidogeneza ovariană și dezvoltarea foliculară.

  • Legat de sindroame metabolice precum PCOS.

• Receptorii hepatici X (LXRs):

  • Reglează metabolismul colesterolului în celulele ovariene, esențial pentru producerea hormonilor steroizi.

• Receptorii Retinoid X (RXRs):

  • Funcționează împreună cu alți receptori nucleari pentru a regla creșterea și diferențierea celulelor ovariene.

11. Receptorii metabolici

• Receptorii FSK (receptorii de follistatină):

  • Implicat în reglarea activinei, influențând sensibilitatea FSH.

• Receptorii de insulină:

  • Critică pentru menținerea echilibrului energetic în ovar.

  • Dereglarea contribuie la PCOS și infertilitate.

12. Canale ionice și receptori legați de transportor

• Receptorii de detectare a calciului (CaSR):

  • Reglează semnalizarea calciului, esențială pentru maturarea ovocitelor și ovulație.

• Canale ionice de potasiu și sodiu:

  • Influențează potențialul membranei și semnalizarea în celulele granulosa și theca.

13. Receptorii de melatonină

• Receptorii MT1 și MT2:

  • Se găsește în celulele ovariene; melatonina influențează sănătatea foliculară și protejează împotriva stresului oxidativ.

  • Poate juca un rol în scăderea fertilității legată de vârstă.

14. Receptorii de prolactină

• Se găsește în celulele granuloase și luteale.

• Reglează producția de progesteron și susține funcția corpului galben.

15. Receptorii endotelinei

• Implicată în reglarea tonusului vascular în țesuturile ovariene.

• Joacă un rol în ovulație și regresia luteală.

16. Receptorii moleculelor de adeziune

• Integrine:

  • facilitează interacțiunile celulă-celulă și celulă-matrice în timpul creșterii foliculare și al ovulației.

• Cadherine:

  • Reglează comunicarea celulelor granuloase și structura foliculară.

17. Senzori de stres și energie

• Receptorii AMPK (AMP-Activated Protein Kinase):

  • Acționează ca senzori de energie, reglând metabolismul și creșterea celulelor ovariene.

• Receptorii glucocorticoizi:

  • Mediază efectele hormonilor de stres asupra funcției ovariene.

18. Receptorii peptidelor vasoactive

• Receptorii de angiotensină (AT1 și AT2):

  • Reglează fluxul sanguin și dinamica fluidelor foliculare.

• Receptorii peptidei intestinale vasoactive (VIP):

  • Promovarea supraviețuirii foliculare și a secreției hormonale.

19. Receptorii de oxitocină

• Se găsește în celulele granuloase și luteale.

• Implicată în luteoliză și în reglarea secreției de prostaglandine.

Implicații clinice

Înțelegerea rolurilor acestor receptori este esențială pentru:

• Tratarea infertilității (de exemplu, creșterea sensibilității receptorilor).

• Țintirea cancerului ovarian (de exemplu, blocarea activării anormale a receptorilor).

• Gestionarea PCOS și a sindroamelor metabolice.

• Abordarea insuficienței ovariene premature (de exemplu, protejarea căilor mediate de receptori împotriva leziunilor oxidative).